Wissenschaftler entdecken neuen Ansatz zur Verjüngung gealterter Eizellen

Forscher des Mechanobiology Institute (MBI) an der National University of Singapore (NUS) und des NUS Bia-Echo Asia Centre for Reproductive Longevity and Equality (ACRLE) an der NUS Yong Loo Lin School of Medicine (NUS Medicine) haben eine innovative Technik entwickelt, um das Reproduktionspotenzial gealterter Oozyten, also unreifer Eizellen, deutlich zu steigern und damit möglicherweise den Weg für bessere Ergebnisse bei assistierten Reproduktionstechnologien wie der In-vitro-Fertilisation (IVF) für ältere Frauen zu ebnen.

Das Team demonstrierte die Verjüngung von Oozyten aus einem älteren präklinischen Modell, indem es eine junge Follikelumgebung nutzte, um ihre Reproduktionsfunktion teilweise wiederherzustellen, und so eine qualitativ bessere Eizelle für die IVF erzeugte. Der neuartige Ansatz und die Erkenntnisse über die Auswirkungen der follikulären Umgebung auf Eizellen wurden in Nature Aging veröffentlicht.

Eizellen aus einer gealterten Follikelumgebung können durch Transplantation in eine junge Follikelumgebung verjüngt werden

Die Alterung der weiblichen Fortpflanzungsorgane ist ein natürlicher Prozess, der mit Veränderungen im Fortpflanzungssystem einer Frau im Laufe der Zeit einhergeht, einschließlich eines starken Rückgangs der Eizellmenge und -qualität. Da sich viele Frauen dafür entscheiden, erst spät im Leben Kinder zu bekommen, ist es für die Entwicklung von Strategien für eine erfolgreiche Eizellreifung, Befruchtung und Embryonalentwicklung von entscheidender Bedeutung, die Auswirkungen des Alterns auf die Eizellqualität zu verstehen und zu mildern.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Professor Rong LI, Direktor des MBI, und Dr. WANG Haiyang, Senior Research Fellow am MBI, sowie IVF-Wissenschaftler und Kliniker von NUS Medicine und ACRLE hat an vorderster Front daran gearbeitet, die Mechanismen hinter der Alterung der weiblichen Fortpflanzungsorgane zu verstehen. Sie haben hybride Ovarialfollikel konstruiert und verwendet, die aus einem präklinischen Modell extrahiert wurden, um den direkten Nachweis zu erbringen, dass eine gealterte Follikelumgebung die Qualität und das Entwicklungspotenzial junger Eizellen beeinträchtigen könnte. Noch wichtiger ist, dass das Team nachweisen konnte, dass eine Eizelle aus einer gealterten Follikelumgebung durch Transplantation in eine junge Follikelumgebung verjüngt werden kann.

Die Inspiration für diese Forschung kam von der wachsenden Notwendigkeit, altersbedingte Fruchtbarkeitsprobleme anzugehen. Es ist äußerst merkwürdig, dass das weibliche Fortpflanzungssystem, insbesondere die Eibläschen, die Eizellen enthalten, das am schnellsten alternde System des menschlichen Körpers zu sein scheinen. Diese Tatsache hat die Forscher dazu veranlasst, sich eingehender mit diesem Alterungsprozess zu befassen, um ihn besser zu verstehen und Wege zu finden, ihn zu mildern.

Forschungen können den Erfolg der Embryonalentwicklung nach einer IVF steigern, und zu einer etwa dreimal höheren Lebendgeburtenrate führen

Ein Ovarialfollikel ist eine grundlegende Funktionseinheit im Eierstock von Säugetieren, die aus somatischen Zellen (Granulosazellen) besteht, die eine Oozyte (eine unreife Eizelle) umgeben und unterstützen, während diese vor dem Eisprung wächst und reift. Die Granulosazellen kommunizieren mit der Oozyte, um über Kanäle, die als transzonale Projektionen bekannt sind, essentielle Nährstoffe und Komponenten bereitzustellen. Im Gegenzug liefert die Oozyte Schlüsselkomponenten, die das Wachstum und die Entwicklung von Granulosazellen signalisieren.

MBI-Forscher nutzten dieses Verständnis der Beziehung zwischen den Körperzellen des Eierstockfollikels und der Eizelle, um aufbauend auf früheren Methoden mithilfe einer ex-vivo 3D-Kulturplattform hybride Eierstockfollikel zu erzeugen. Das Team extrahierte dann die Eizelle aus ihrer ursprünglichen follikulären Umgebung und transplantierte sie in eine neue follikuläre Umgebung, deren eigene Eizelle entfernt worden war, um den hybriden Eierstockfollikel zu konstruieren.

Zunächst bestätigten die Forscher, dass gealterte Granulosazellen im Vergleich zu jungen Granulosazellen eine Zunahme der Kennzeichen des Alterns aufweisen, wie z. B. eine Zunahme der Indikatoren für DNA-Schäden und anderer Faktoren, die mit dem programmierten Zelltod in Verbindung stehen. Sie zeigten, dass diese gealterte Follikelumgebung die Qualität und das Entwicklungspotenzial einer jungen Eizelle verringern kann. Das Forschungsteam erzeugte daraufhin hybride Ovarialfollikel, die eine gealterte Oozyte (d. h. eine unreife Eizelle aus einer gealterten Follikelumgebung) in einer jungen Follikelumgebung enthielten. Die Forscher konnten nachweisen, dass die Qualität und Entwicklungskompetenz der gealterten Oozyte durch „Pflege“ in einer jungen Follikelumgebung erheblich, wenn auch nicht vollständig, wiederhergestellt werden kann. Das Team fand heraus, dass die Wiederherstellung der Qualität der gealterten Eizelle auf die Umgestaltung ihres Stoffwechsels und ihrer Genexpression zurückzuführen war.

Die Forscher entdeckten, dass die jungen Granulosazellen, die viel besser in der Lage waren, transzonale Projektionen in Richtung der gealterten Eizelle zu etablieren, dazu beitrugen, diese Wiederherstellung zu erleichtern. Darüber hinaus gab es eine Verbesserung der Funktion und Gesundheit der Eizell-Mitochondrien, die für die Energieproduktion und den Zellstoffwechsel von entscheidender Bedeutung sind. Das Team lieferte außerdem den Nachweis, dass die junge follikuläre Umgebung eine viel genauere Aufteilung des Eizellengenoms unterstützen kann, die während der Eizellreifung ordnungsgemäß erfolgen muss, um eine Aneuploidie zu verhindern – das Vorhandensein einer abnormalen Anzahl von Chromosomen in einer Zelle oder einem Organismus. All diese Verbesserungen steigern den Erfolg der Embryonalentwicklung nach einer IVF und führen zu einer etwa dreimal höheren Lebendgeburtenrate als bei gealterten Eizellen, die nicht der jungen follikulären Umgebung ausgesetzt waren. Das NUS-Team hat für diese Innovation ein Patent angemeldet, insbesondere für die Methode zur Verjüngung gealterter Eizellen durch Exposition gegenüber einer jungen follikulären Mikroumgebung.

Verbesserung der Eizellqualität

„Die Ergebnisse dieser Studie liefern einen Proof-of-Concept und die Grundlage für die Entwicklung nicht-invasiver zellbasierter Strategien zur Verbesserung der Qualität von Eizellen älterer Frauen oder von Frauen, deren Fortpflanzungsfähigkeit durch andere Gesundheitsprobleme beeinträchtigt ist, was zu besseren Ergebnissen bei assistierten Reproduktionstechnologien wie der IVF führen könnte“, so Dr. Wang.

Die Forscher hoffen, die potenzielle Anwendung ihrer bahnbrechenden Entdeckung durch die Durchführung gründlicherer Studien zu verwirklichen, um zu verstehen, wie die junge Follikelumgebung die Qualität einer gealterten Eizelle verbessern kann, die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie mit menschlichen Zellen und Eizellen zu validieren und eine optimierte Follikelzelllinie zu entwickeln, die zur Verbesserung der Eizellqualität für bessere IVF-Ergebnisse verwendet werden kann.