Fehlgeburten, Down-Syndrom und Unfruchtbarkeit stehen mit einem verborgenen DNA-Prozess in Verbindung

Wenn eine Frau schwanger wird, hängt der Ausgang dieser Schwangerschaft von vielen Faktoren ab – darunter auch von einem entscheidenden Ereignis, das sich ereignet hat, als sie selbst noch im Mutterleib heranwuchs. Es hängt von der Qualität der Eizellen ab, die sich bereits in ihren fötalen Eierstöcken gebildet haben. Die DNA-haltigen Chromosomen in diesen Zellen müssen perfekt geschnitten, gespleißt und sortiert werden. Bei Männern findet derselbe Prozess in den Hoden statt, allerdings erst nach der Pubertät. „Wenn dabei etwas schiefgeht, hat man am Ende eine falsche Anzahl von Chromosomen in den Eizellen oder Spermien“, sagte Neil Hunter, Professor am Institut für Mikrobiologie und Molekulargenetik der University of California in Davis. „Dies kann zu Unfruchtbarkeit, Fehlgeburten oder der Geburt von Kindern mit genetischen Erkrankungen führen.“

Neue Erkenntnisse darüber, warum Fortpflanzungsstörungen auftreten

In einem in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Artikel berichtet Hunters Team über eine wichtige neue Entdeckung zu einem Prozess, der zum Schutz vor solchen Fehlern beiträgt. Er hat die Choreografie der Proteine zusammengetragen, die passende Chromosomenpaare miteinander verbinden – und so sicherstellen, dass sie bei der Entwicklung und Teilung von Eizellen und Spermien korrekt sortiert werden. Für Hunters Entdeckungen waren Methoden erforderlich, mit denen sich die molekularen Vorgänge der Chromosomenrekombination mit beispielloser Detailgenauigkeit beobachten ließen. Dazu war Gentechnik an Knospenhefe erforderlich – einem Modellorganismus, der seit Jahrzehnten verwendet wird, um die Funktionsweise grundlegender zellulärer Prozesse zu erforschen. „Die von uns untersuchten Chromosomenstrukturen haben sich im Laufe der Evolution kaum verändert“, sagte Hunter. „Jedes Protein, das wir in Hefe untersucht haben, hat ein direktes Gegenstück beim Menschen.“ Seine Erkenntnisse könnten unser Verständnis von Fruchtbarkeitsproblemen und deren Diagnose und Behandlung beim Menschen verbessern.

Bildung von Chromosomenkreuzungen für starke Verbindungen

Der Mensch hat in jeder Zelle 46 Chromosomen, die aus 23 Paaren identischer, „homologer“ Chromosomen bestehen, wobei jedes Paar zu gleichen Teilen von beiden Elternteilen vererbt wird. Zu Beginn der Spermien- oder Eizellenbildung reihen sich diese Chromosomenpaare aneinander, und die elterlichen Chromosomen brechen und verbinden sich neu miteinander. Diese Chromosomenaustausche, sogenannte „Kreuzungen“, auch Crossover genannt, erfüllen zwei wichtige Funktionen. Erstens tragen sie dazu bei, dass jedes Chromosom, das an die Nachkommen weitergegeben wird, eine einzigartige Mischung aus Genen beider Elternteile enthält. Crossover sorgen auch dafür, dass die Chromosomen in passenden Paaren verbunden bleiben. Diese Verbindungen steuern die Verteilung der Chromosomen, wenn sich die Zellen teilen, um Eizellen und Spermien zu produzieren. Die Aufrechterhaltung der Crossover-Verbindungen ist laut Hunter besonders wichtig bei Frauen.

Wenn sich die Chromosomen in den sich entwickelnden Eizellen oder Spermien paaren, werden passende DNA-Stränge ausgetauscht und über eine kurze Distanz miteinander verdreht, um eine Struktur zu bilden, die als „doppelte Holliday-Verbindung“ bezeichnet wird. Die DNA-Stränge dieser Struktur werden dann durchtrennt, um die Chromosomen zu verbinden und einen Crossover zu bilden. Bei Männern teilen sich die sich entwickelnden unreifen Spermien sofort und verteilen die Chromosomen auf die Spermien. Im Gegensatz dazu stoppen die sich im fetalen Eierstock entwickelnden Eizellen ihre Entwicklung, nachdem sich die Crossover gebildet haben. Die unreifen Eizellen können nach der Geburt jahrzehntelang in einem Zustand der Scheintod bleiben, bis sie aktiviert werden, um den Eisprung zu durchlaufen.

Erst dann kommt der Prozess wieder in Gang: Die Eizelle teilt sich schließlich, und die Chromosomenpaare, die durch Crossover verbunden waren, werden endgültig getrennt, um einen einzigen Chromosomensatz an die reife Eizelle zu liefern. „Die Aufrechterhaltung der Crossover-Verbindungen über viele Jahre hinweg ist eine große Herausforderung für unreife Eizellen“, sagte Hunter. Wenn Chromosomenpaare nicht durch mindestens einen Crossover verbunden sind, können sie den Kontakt zueinander verlieren, wie zwei Menschen, die in einer drängelnden Menschenmenge voneinander getrennt werden. Dies führt dazu, dass sie sich bei der endgültigen Zellteilung falsch aufteilen und Eizellen mit zusätzlichen oder fehlenden Chromosomen entstehen. Dies kann zu Unfruchtbarkeit, Fehlgeburten oder genetischen Erkrankungen wie dem Down-Syndrom führen, bei dem ein Kind mit einer zusätzlichen Kopie des Chromosoms 21 geboren wird, was zu kognitiven Beeinträchtigungen, Herzfehlern, Hörverlust und anderen Problemen führt.

Forschungsprojekt an Hefe ist für die menschliche Fortpflanzung von großer Bedeutung

Hunter hat Jahre damit verbracht, zu verstehen, wie Crossover entstehen und wie dieser Prozess fehlschlagen und zu Fortpflanzungsproblemen führen kann. Durch die Untersuchung dieses Prozesses in Hefe können Forscher die molekularen Vorgänge der Auflösung doppelter Holliday-Verbindungen (X-förmige Strukturen in der DNA, die bei der genetischen Rekombination und DNA-Reparatur eine zentrale Rolle spielen) in synchronisierten Zellpopulationen direkt visualisieren. Forscher haben Dutzende von Proteinen identifiziert, die diese Verbindungen binden und verarbeiten. Hunter und der damalige Postdoktorand Shangming Tang (jetzt Assistenzprofessor für Biochemie und Molekulargenetik an der University of Virginia) verwendeten eine Technik namens „Echtzeitgenetik”, um die Funktion dieser Proteine zu untersuchen. Mit dieser Methode brachten sie die Zellen dazu, ein oder mehrere spezifische Proteine innerhalb der mit den Verbindungen assoziierten Strukturen abzubauen.

Anschließend konnten sie die DNA dieser Zellen analysieren, um festzustellen, ob die Verbindungen aufgelöst wurden und ob sie Crossover bildeten. Auf diese Weise erstellten sie ein Bild, in dem ein Netzwerk von Proteinen zusammenwirkt, um die Bildung von Crossover sicherzustellen. „Mit dieser Strategie konnten wir eine Frage beantworten, die zuvor nicht möglich war“, sagte Hunter. Sie identifizierten wichtige Proteine wie Kohesin, die verhindern, dass ein Enzym namens STR-Komplex (oder Bloom-Komplex beim Menschen) die Verbindungsstellen unangemessen abbaut, bevor sie Crossover bilden können. „Sie schützen die doppelte Holliday-Verbindungsstelle“, sagte Hunter. „Das ist eine wichtige Entdeckung.“ Dieses jahrelange Forschungsprojekt an Hefe ist für die menschliche Fortpflanzung von großer Bedeutung, da sich der Prozess im Laufe der Evolution kaum verändert hat. Ein Versagen beim Schutz der doppelten Holliday-Verbindungen könnte mit Fruchtbarkeitsproblemen beim Menschen in Verbindung stehen.