Die versteckte Evolution, die das Sperma von Männern mit zunehmendem Alter gefährlicher macht

Genetische Mutationen, die Krankheiten verursachen können, treten mit zunehmendem Alter des Mannes immer häufiger im Sperma auf. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass bestimmte DNA-Veränderungen während der Spermienproduktion tatsächlich begünstigt werden. In einer groß angelegten Studie, die in Nature veröffentlicht wurde, haben Wissenschaftler des Wellcome Sanger Institute und der TwinsUK-Studie am King’s College London untersucht, wie sich schädliche DNA-Mutationen im gesamten Spermiengenom mit zunehmendem Alter des Mannes ansammeln. Die Ergebnisse eröffnen neue Wege für die Erforschung, wie Umwelt- und Lebensstilfaktoren die genetische Gesundheit künftiger Generationen beeinflussen könnten.

In sich ständig erneuernden Geweben können Mutationen (Veränderungen in der DNA) einigen Zellen einen Vorteil verschaffen, sodass sie sich schneller vermehren als andere. Diese Gruppen identischer „klonaler” Zellen vermehren sich dann und übertreffen schließlich ihre Nachbarn zahlenmäßig. Während die meisten Mutationen in den normalen Zellen des Körpers (wie denen in Organen, Bindegewebe und Knochen) nicht an Kinder weitergegeben werden, können Mutationen in Spermien und Eizellen vererbt werden. Bis vor kurzem fehlten Wissenschaftlern jedoch präzise Instrumente, um zu messen, wie stark bestimmte Mutationen in Spermien begünstigt werden.

Das Altern verstärkt versteckte evolutionäre Kräfte im Sperma und erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass schädliche Mutationen an zukünftige Generationen weitergegeben werden

Um dieses Problem zu lösen, verwendete das Team NanoSeq, eine hochpräzise DNA-Sequenzierungstechnologie, um Spermien von 81 gesunden Männern im Alter von 24 bis 75 Jahren zu analysieren. Die Proben stammten aus der TwinsUK-Kohorte, dem größten Register für erwachsene Zwillinge im Vereinigten Königreich, das eine gut dokumentierte und vielfältige Population zum Vergleich lieferte. Die Daten zeigten, dass etwa 2 Prozent der Spermien von Männern Anfang 30 krankheitsverursachende Mutationen trugen. Dieser Anteil stieg bei Männern im Alter von 43 bis 74 Jahren auf 3 bis 5 Prozent. Bei den 70-jährigen Teilnehmern wiesen 4,5 Prozent der Spermien schädliche Mutationen auf, was einen klaren Zusammenhang zwischen dem Alter und dem genetischen Risiko für die Nachkommen zeigt.

Der Anstieg ist nicht allein auf zufällige DNA-Fehler zurückzuführen, die sich im Laufe der Zeit ansammeln. Vielmehr scheint eine subtile Form der natürlichen Selektion innerhalb der Hoden bestimmten Mutationen einen Fortpflanzungsvorteil zu verschaffen, wodurch sie während der Spermienbildung häufiger auftreten. Die Forscher identifizierten 40 Gene, die von diesem Prozess zu profitieren scheinen, von denen viele mit schweren neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern und vererbbaren Krebsrisiken in Verbindung stehen. Während 13 dieser Gene bereits zuvor als beteiligt bekannt waren, zeigt die neue Studie, dass das Phänomen viel mehr Gene betrifft, die mit dem Zellwachstum und der Zellentwicklung in Verbindung stehen, als Wissenschaftler bisher angenommen hatten.

Obwohl die Anzahl der Spermien mit schädlichen Mutationen mit zunehmendem Alter steigt, führt nicht jede dieser Mutationen zu einer Empfängnis oder einer gesunden Schwangerschaft. Einige können die Befruchtung oder die normale Embryonalentwicklung verhindern, während andere Fehlgeburten verursachen können. Es sind weitere Studien erforderlich, um festzustellen, wie sich die zunehmende Anzahl von Spermienmutationen auf die Gesundheit von Kindern auswirkt. Durch die Aufdeckung, wie Mutationen entstehen und durch Selektion innerhalb der Spermien geprägt werden, hoffen die Forscher, die Bewertung von Reproduktionsrisiken zu verfeinern und besser zu verstehen, wie Genetik, Lebensstil und Umwelt über Generationen hinweg zusammenwirken.

Forschungen unterstreichen die Bedeutung großer, bevölkerungsbasierter Kohorten für die Förderung des Verständnisses der menschlichen Entwicklung und Vererbung

In einer ergänzenden Studie, die ebenfalls in Nature veröffentlicht wurde, untersuchten Wissenschaftler der Harvard Medical School und des Sanger Institute dasselbe Phänomen aus einem anderen Blickwinkel, indem sie Mutationen betrachteten, die bereits an Kinder weitergegeben wurden, anstatt diejenigen, die direkt in Spermien gemessen wurden. Durch die Analyse der DNA von über 54.000 Eltern-Kind-Trios und 800.000 gesunden Personen identifizierte das Team mehr als 30 Gene, bei denen Mutationen den Spermien einen Wettbewerbsvorteil verschaffen, darunter erneut viele, die mit seltenen Entwicklungsstörungen und Krebs in Verbindung stehen, und viele, die sich mit den direkt in Spermien beobachteten Genen überschneiden.

Die Studie ergab, dass diese Mutationen die Mutationsrate der Spermien um etwa das 500-fache erhöhen können, was erklärt, warum einige seltene genetische Störungen auftreten, obwohl die Eltern die Mutationen nicht in ihrer eigenen DNA tragen. Interessanterweise stellt die Studie fest, dass diese Mutationen in den Spermien häufig vorkommen, sodass es den Anschein haben kann, dass einige Gene aufgrund der erhöhten Mutationsrate eine falsch-positive Assoziation mit Krankheiten verursachen, anstatt dass tatsächlich ein Zusammenhang mit Krankheiten besteht.

Die Arbeit zeigt, wie die natürliche Selektion innerhalb der Spermien direkt in der DNA von Kindern beobachtet werden kann und deren Chancen beeinflusst, bestimmte genetische Störungen zu erben. Dr. Matthew Neville, Erstautor vom Wellcome Sanger Institute, sagte: „Wir hatten erwartet, einige Hinweise auf eine Selektion zu finden, die Mutationen in Spermien beeinflusst. Was uns überrascht hat, war, wie sehr dies die Anzahl der Spermien erhöht, die Mutationen tragen, die mit schweren Krankheiten in Verbindung stehen.“ Professor Matt Hurles, Direktor des Wellcome Sanger Institute und Mitautor, sagte: „Unsere Ergebnisse zeigen ein verstecktes genetisches Risiko, das mit dem Alter des Vaters zunimmt. Einige Veränderungen in der DNA überleben nicht nur, sondern gedeihen sogar in den Hoden, was bedeutet, dass Väter, die später im Leben Kinder zeugen, unwissentlich ein höheres Risiko haben, eine schädliche Mutation an ihre Kinder weiterzugeben.“ Andere beteiligte Forscher unterstreichen u.a. die Bedeutung großer, bevölkerungsbasierter Kohorten für die Förderung des Verständnisses der menschlichen Entwicklung und Vererbung.