Ein neuer Ansatz in der Reproduktionsmedizin: mRNA-Therapie gegen genetische männliche Unfruchtbarkeit

Infertilität ist weltweit ein weit verbreitetes Problem und betrifft etwa jedes sechste Paar – in rund der Hälfte aller Fälle spielt der Mann eine wesentliche Rolle. Eine besonders schwere Form davon ist die nicht-obstruktive Azoospermie, kurz NOA: Männer mit dieser Diagnose produzieren überhaupt keine Spermien im ejakulierten Samen, obwohl ihre Hormonwerte oft im normalen Bereich liegen. Diese Form der Unfruchtbarkeit entsteht meist durch genetische Defekte, die den Prozess der Spermatogenese – also die reibungslose Entwicklung von Keimzellen zu reifen Spermien – blockieren.

Bisherige Behandlungen wie chirurgische Spermiengewinnung (z. B. microTESE) oder hormonelle Therapien kommen hier oft an ihre Grenzen, weil schlicht keine reifen Zellen vorhanden sind, die man nutzen könnte. Forschende aus Japan und den USA veröffentlichten einen bemerkenswerten Durchbruch: In einem Mausmodell der NOA gelang es ihnen, den gestörten Prozess der Spermatogenese gezielt wieder anzuschalten – und zwar mit einer mRNA-Therapie, die direkt ins Hodenengewebe injiziert wurde.

Wie funktioniert diese mRNA-Therapie?

Die zugrunde liegende Idee ist elegant: Anstatt das Erbgut dauerhaft zu verändern (wie es klassische Gentherapien versuchen könnten), nutzt diese Methode eine messenger-RNA (mRNA), also eine temporäre Boten-RNA, um eine fehlende, aber essenzielle Proteininformation für die Spermienbildung bereitzustellen. Diese mRNA wird nicht ungeschützt gespritzt, sondern in winzigen Lipid-Nanopartikeln (LNPs) verpackt, die wie kleine Transportkapseln funktionieren und die mRNA in die Zielzellen bringen.

Im konkreten Projekt war das Zielgen Pdha2, ein Gen, das für den Abschluss der Meiose – eines zentralen Teils der Spermatogenese – notwendig ist. Mäuse mit einem Defekt in diesem Gen zeigen einen „Meiose-Stopp“, bei dem die Entwicklung der Spermien früh blockiert wird. Indem die Forschenden die Pdha2-mRNA direkt in die Hoden injizierten, konnten sie diesen Block überwinden. Die LNPs verteilten sich in den Samenkanälchen, und dort wurde die mRNA von den Zellen aufgenommen. Über eine gezielte molekulare Feinanpassung (Einbau von microRNA-Erkennungssequenzen) wurde die Proteinproduktion vor allem in den Keimzellen aktiviert und weniger in den Stütz-Sertoli-Zellen, wodurch der therapeutische Effekt noch gezielter wurde.

Innerhalb von zwei Wochen nach der Behandlung bildeten sich aus den früher blockierten Zellen wieder runde Spermatiden, die Vorstufe reifer Spermien. Nach etwa drei Wochen wurden erstmals wieder voll ausgebildete Spermien im Hoden gefunden. Diese Spermien wurden anschließend über gängige assistierte Reproduktionstechniken (Intrazytoplasmatische Spermieninjektion, ICSI) mit Eizellen kombiniert. Das Ergebnis: die Geburt gesunder, normal entwickelter Mäusekinder, die selbst später fruchtbar waren. Eine detaillierte Genomanalyse zeigte dabei keine signifikanten, großflächigen DNA-Schäden bei den Nachkommen.

Warum ist das so wichtig?

Dieser Forschungsbericht zeigt zweierlei: Erstens, dass ein genetisch definierter Defekt der Spermatogenese nicht unbedingt ein unumkehrbarer Zustand sein muss; zweitens, dass eine mRNA-basierte Gentherapie eine sichere und nicht-integrierende Alternative zu klassischen Methoden sein kann. Bei herkömmlichen Gentherapien besteht oft die Sorge, dass das eingefügte Material in das Genom integriert und ungewollte Veränderungen auslöst. Die mRNA dagegen wirkt nur zeitlich begrenzt und wird im Körper nach kurzer Zeit wieder abgebaut, was das Risiko deutlich reduziert.

Die Methode, mRNA in Lipid-Nanopartikel zu verpacken, erinnert an die Technologie moderner Impfstoffe, die denselben Liefermechanismus nutzen – allerdings mit einem ganz anderen medizinischen Ziel: nicht die Immunabwehr gegen Viren zu trainieren, sondern fehlende genetische Informationen temporär bereitzustellen, um einen grundlegenden biologischen Prozess wiederherzustellen.

Was bedeutet das für den Menschen?

Obwohl diese Ergebnisse wegweisend sind, ist es wichtig zu betonen, dass es sich derzeit um Vor-Klinik-Forschung an Mäusen handelt. Die menschliche Spermatogenese ist komplexer und genetisch variabler als die von Modelltieren. Bevor ein solcher Ansatz bei Menschen getestet werden kann, müssen noch viele Fragen geklärt werden: Wie lässt sich die mRNA gezielt und sicher in menschliche Hoden transportieren? Welche Gene könnten bei welcher Patientengruppe sinnvoll adressiert werden? Und natürlich: Wie sieht die langfristige Sicherheit aus, wenn über längere Zeit mRNA-Therapien wiederholt verabreicht werden?

Trotz dieser offenen Fragen markieren die Ergebnisse einen Meilenstein: Erstmals konnte gezeigt werden, dass eine Gentherapie-ähnliche Intervention die Spermatogenese in einem genetisch bedingten NOA-Modell wieder anstoßen und zur Erzeugung gesunder Nachkommen führen kann. Für Männer, deren Unfruchtbarkeit genetisch begründet ist, könnte dies – vielleicht in 5 bis 10 Jahren – eines Tages mehr sein als nur eine Hoffnung.

Unterschied zu anderen Gentherapie-Technologien

Die nicht-obstruktive Azoospermie (NOA) zählt zu den schwersten Formen männlicher Unfruchtbarkeit, da die Spermatogenese im Hoden selbst zum Stillstand kommt, meist aufgrund genetischer Defekte. Eine internationale Forschungsgruppe hat 2025 erstmals gezeigt, dass sich ein solcher genetisch bedingter Block im Mausmodell mithilfe einer mRNA-basierten Gentherapie überwinden lässt.

Dabei wurde eine künstlich hergestellte mRNA, die für ein essenzielles Protein der Meiose kodiert (in der Studie das Gen Pdha2), in Lipid-Nanopartikel verpackt und direkt in den Hoden injiziert. Die mRNA wurde von den Keimzellen aufgenommen, dort in das fehlende Protein übersetzt und ermöglichte es den Zellen, den zuvor blockierten Entwicklungsschritt wieder aufzunehmen. Innerhalb weniger Wochen kam es erneut zur Bildung reifer Spermien, die in der assistierten Reproduktion eingesetzt werden konnten und gesunde, fruchtbare Nachkommen hervorbrachten.

Die wissenschaftliche Bedeutung dieses Ansatzes liegt vor allem in seiner Sicherheit und Zielgenauigkeit: Anders als klassische Gentherapien verändert die mRNA das Erbgut nicht dauerhaft, sondern wirkt nur vorübergehend und wird anschließend abgebaut. Damit sinkt das Risiko unbeabsichtigter genetischer Effekte, insbesondere im sensiblen Bereich der Keimbahn. Obwohl diese Ergebnisse bislang ausschließlich aus Tiermodellen stammen und eine Anwendung beim Menschen noch Jahre intensiver Forschung erfordert, gilt die Studie als wichtiger Proof-of-Concept. Sie zeigt erstmals, dass genetisch bedingte männliche Unfruchtbarkeit prinzipiell reversibel sein kann – ein Perspektivwechsel, der langfristig neue therapeutische Optionen für Männer eröffnen könnte, bei denen heute selbst modernste Reproduktionsmedizin an ihre Grenzen stößt.