Wodurch die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit beeinflusst wird

Der ständige Umbau der Organe des weiblichen Fortpflanzungstrakts während des Fortpflanzungszyklus führt im Laufe der Jahre zu Fibrose und chronischen Entzündungen. Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben diese unerwarteten Langzeitfolgen der weiblichen Fortpflanzungsfunktion nun bei Mäusen aufgedeckt. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift CELL veröffentlicht worden.

Die Organe des weiblichen Fortpflanzungstrakts werden während jedes Menstruationszyklus in Vorbereitung auf den Eisprung oder eine Schwangerschaft umfassend umgebaut. Dieser Prozess ist bei anderen weiblichen Säugetieren ähnlich, wo er als Östruszyklus bezeichnet wird. Der wiederkehrende Umbau und seine Auswirkungen auf die betroffenen Organe – Eierstock, Eileiter, Gebärmutter, Gebärmutterhals und Scheide – sind bisher nur wenig erforscht. Viele bisherige Studien beruhen auf rein mikroskopischen Untersuchungen oder haben sich nur auf einzelne Organe oder die Aktivität bestimmter Gene konzentriert. Ein Team um Ângela Gonçalves und Duncan Odom, beide DKFZ, hat nun die Veränderungen der Genaktivität und Morphologie in jeder Phase des Östruszyklus in allen betroffenen Organen der Maus systematisch untersucht – auf der Ebene einzelner Zellen und mit räumlicher Auflösung. So konnten die Forscher einen Zellatlas des weiblichen Fortpflanzungstraktes erstellen.

Ständiger Umbau des Fortpflanzungstrakts kann zu Erkrankungen führen

Die Ergebnisse zeigen, dass Bindegewebszellen, Fibroblasten, eine zentrale und sehr organspezifische Rolle beim Umbau des Fortpflanzungstrakts spielen, indem sie die Reorganisation der extrazellulären Matrix und Entzündungen kontrollieren. Viele physiologische Reproduktionsereignisse wie Eisprung, Menstruation oder Einnistung der befruchteten Eizelle zeigen charakteristische Anzeichen einer Entzündung. Die molekularen Signalwege und Moleküle, die für die Aufrechterhaltung dieser Entzündung verantwortlich sind, stammen größtenteils von Fibroblasten, einer der Hauptquellen für entzündungsfördernde Botenstoffe. Eine bemerkenswerte Eigenschaft des weiblichen Fortpflanzungstrakts ist seine Fähigkeit, diese zyklischen Entzündungen schnell zu beseitigen, und die normale Fortpflanzungsfunktion wiederherzustellen.

Entzündungen, die nicht abklingen, können in Verbindung mit anderen Alterserscheinungen chronisch werden und zu Fibrose führen. Ausgehend von ihren Erkenntnissen entwickelten die DKFZ-Forscher ein Modell, in dem der wiederholte Umbau des Fortpflanzungstraktes im Laufe des Lebens zu einer allmählichen, altersbedingten Entwicklung von Fibrose und chronischen Entzündungen führt. Sie konnten diese Hypothese direkt testen, indem sie den Östruszyklus medikamentös ausschalteten. Diese Zyklusblockade reduzierte das Fortschreiten der Fibrose, während andere Alterungsprozesse weiterhin normal abliefen.

Beim Menschen ist eine höhere Anzahl von Menstruationszyklen im Leben mit einem höheren Risiko für Gebärmutterkrebs verbunden. Wenn chronische Entzündungen und Fibrose auch bei Frauen mit der Anzahl der Zyklen zunehmen, könnte dies ein Faktor sein, der zu einem erhöhten Krebsrisiko beiträgt. Dieser Atlas wirft ein Licht darauf, wie Östrus, Schwangerschaft und Alterung zusammen den weiblichen Fortpflanzungstrakt formen. Lange Zeit ging man davon aus, dass diese Ereignisse keine Spuren oder Narben in den betroffenen Organen hinterlassen. Die Arbeit der Forscher offenbart die unerwarteten Folgen für die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit, die durch den ständigen Umbau des Fortpflanzungstrakts verursacht werden.

Wie bestimmte Gene das weibliche Fruchtbarkeitsfenster beeinflussen

Das Alter, in dem Frauen in die Wechseljahre kommen, ist entscheidend für die Fertilität und wirkt sich auf das gesunde Altern von Frauen aus, aber das reproduktive Altern war für Wissenschaftler lange schwer zu erforschen, und die Erkenntnisse über die zugrunde liegende Biologie sind begrenzt. Wissenschaftler konnten fast 300 Genvariationen identifizieren, die die reproduktive Lebensspanne von Frauen beeinflussen. Darüber hinaus haben sie bei Mäusen mehrere Schlüsselgene, die mit diesen Varianten in Verbindung stehen, erfolgreich manipuliert, um ihre reproduktive Lebensspanne zu verlängern. Ihre in der Zeitschrift Nature veröffentlichten Ergebnisse erweitern das Wissen über den reproduktiven Alterungsprozess erheblich und bieten Möglichkeiten zur besseren Vorhersage, welche Frauen früher als andere in die Wechseljahre kommen könnten.

Während die Lebenserwartung in den letzten 150 Jahren drastisch gestiegen ist, liegt das Alter, in dem die meisten Frauen die natürliche Menopause erreichen, relativ konstant bei etwa 50 Jahren. Frauen werden mit allen Eizellen geboren, die sie jemals haben werden, und diese gehen mit dem Alter allmählich verloren. Die Menopause tritt ein, wenn die meisten Eizellen verschwunden sind, die natürliche Fruchtbarkeit nimmt jedoch wesentlich früher ab. Es ist klar, dass die Reparatur beschädigter DNA in Eizellen sehr wichtig ist, um den Pool an Eizellen zu bestimmen, mit dem Frauen geboren werden, und auch dafür, wie schnell sie im Laufe des Lebens verloren gehen. Ein besseres Verständnis der biologischen Prozesse, die an der reproduktiven Alterung beteiligt sind, könnte zu einer Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten im Bereich der Fruchtbarkeit führen.

Diese Forschungsarbeit ist das Ergebnis einer weltweiten Zusammenarbeit von Wissenschaftlern aus mehr als 180 Einrichtungen unter der gemeinsamen Leitung der Universität Exeter, der MRC Epidemiology Unit der Universität Cambridge, des Instituts für Biotechnologie und Biomedizin der Universitat Autònoma de Barcelona und des DNRF Center for Chromosome Stability der Universität Kopenhagen. Ihre Ergebnisse zeigen neue genetische Variationen auf, die mit der reproduktiven Lebensspanne zusammenhängen, wodurch sich die Zahl der bekannten Variationen von 56 auf 290 erhöht.

Eine um etwa 25 Prozent längere reproduktive Lebensspanne

Die Entdeckungen wurden durch die Analyse von Datensätzen von Hunderttausenden von Frauen aus zahlreichen Studien, darunter die UK Biobank und 23andMe, ermöglicht. Während die große Mehrheit der Daten von Frauen europäischer Abstammung kommt, wurden auch Daten von fast 80 000 Frauen ostasiatischer Abstammung untersucht, die weitgehend ähnliche Ergebnisse lieferten. Das Team entdeckte, dass viele der beteiligten Gene mit Prozessen der DNA-Reparatur verbunden sind. Sie fanden auch heraus, dass viele dieser Gene bereits vor der Geburt aktiv sind, wenn die menschlichen Eizellen angelegt werden, aber auch während des gesamten Lebens. Bemerkenswerte Beispiele sind Gene aus zwei Zellzyklus-Kontrollpunktwegen – CHEK1 und CHEK2 -, die eine Vielzahl von DNA-Reparaturprozessen regulieren. Das Ausschalten eines bestimmten Gens (CHEK2), so dass es nicht mehr funktioniert, und das Überexprimieren eines anderen Gens (CHEK1), um seine Aktivität zu verstärken, führte bei Mäusen jeweils zu einer um etwa 25 Prozent längeren reproduktiven Lebensspanne. Die Fortpflanzungsphysiologie von Mäusen unterscheidet sich in wesentlichen Punkten von der des Menschen, unter anderem dadurch, dass Mäuse keine Menopause haben. Die Studie untersuchte jedoch auch Frauen, denen von Natur aus ein aktives CHEK2-Gen fehlt, und stellte fest, dass sie im Durchschnitt 3,5 Jahre später in die Menopause kommen als Frauen mit einem normal aktiven Gen.

Die Forscher haben gesehen, dass zwei der Gene, die Proteine produzieren, die an der Reparatur beschädigter DNA beteiligt sind, in Bezug auf die Fortpflanzung bei Mäusen gegenläufig wirken. Weibliche Mäuse mit mehr CHEK1-Protein werden mit mehr Eiern geboren, und es dauert länger, bis sie sich auf natürliche Weise entleeren, so dass die Fortpflanzungszeit verlängert wird. Das zweite Gen, CHEK2, hat zwar eine ähnliche Wirkung und lässt die Eizellen länger überleben, aber in diesem Fall wurde das Gen ausgeschaltet, so dass kein Protein produziert wird, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung von CHEK2 den Tod der Eizellen bei erwachsenen Mäusen verursachen könnte. Die in dieser Arbeit identifizierten Gene beeinflussen das Alter bei der natürlichen Menopause und können auch dazu dienen, vorherzusagen, welche Frauen das höchste Risiko haben, in jungen Jahren in die Wechseljahre zu kommen.

Das Team untersuchte auch die gesundheitlichen Auswirkungen einer früheren oder späteren Menopause mit Hilfe eines Ansatzes, der die Auswirkungen natürlich vorkommender genetischer Unterschiede testet. Sie fanden heraus, dass eine genetisch bedingte frühere Menopause das Risiko für Typ-2-Diabetes erhöht und mit einer schlechteren Knochengesundheit und einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche verbunden ist. Allerdings sinkt dadurch das Risiko für einige Krebsarten wie Eierstock- und Brustkrebs, die bekanntermaßen empfindlich auf Sexualhormone reagieren, die während der Menstruation in höherem Maße vorhanden sind. Auch wenn noch viel zu tun bleibt, wissen die Forscher durch die Kombination von genetischen Analysen am Menschen und Studien an Mäusen sowie durch die Untersuchung des Zeitpunkts, zu dem diese Gene in menschlichen Eizellen aktiviert werden, nun viel mehr über die Alterung der menschlichen Fortpflanzungsfähigkeit. Das gibt auch Aufschluss darüber, wie einige Gesundheitsprobleme, die mit dem Zeitpunkt der Menopause zusammenhängen, vermieden werden können.