Warum die Spermienproduktion nicht funktioniert, und wie intakte Spermien identifiziert werden können

Weltweit sind Millionen von Paaren von Unfruchtbarkeit betroffen, wobei die Hälfte der Fälle auf den Mann zurückgeht. Bei 10% der unfruchtbaren Männer werden nur wenige oder gar keine Spermien produziert. Neue Forschungsergebnisse des Stowers Institute for Medical Research in Zusammenarbeit mit dem Wellcome Centre for Cell Biology an der Universität Edinburgh geben Aufschluss darüber, was bei der Spermienproduktion schief läuft, und führen zu potenziellen Theorien über mögliche Behandlungen.

Defekte in der Meiose führen zu männlicher Unfruchtbarkeit

Die in Science Advances veröffentlichte Studie des Hawley-Labors und des Wellcome Centre-Forschers Owen Davies, Ph.D. könnte erklären, warum manche Männer nicht genug Spermien produzieren, um eine Eizelle zu befruchten. Bei den meisten sich sexuell fortpflanzenden Arten, einschließlich des Menschen, muss eine kritische Proteinstruktur, die einer gitterartigen Brücke ähnelt, richtig aufgebaut sein, um Spermien und Eizellen zu produzieren. Das Team unter der Leitung der ehemaligen Postdoktorandin Katherine Billmyre, Ph.D., entdeckte, dass bei Mäusen die Veränderung eines einzigen und sehr spezifischen Punktes in dieser Brücke zu deren Zusammenbruch führte, was wiederum Unfruchtbarkeit zur Folge hatte, und somit einen Einblick in die menschliche Unfruchtbarkeit bei Männern aufgrund ähnlicher Probleme mit der Meiose bot.

Die Meiose, jener Prozess der Zellteilung, bei dem Spermien und Eizellen entstehen, umfasst mehrere Schritte. Einer davon ist die Bildung einer großen Proteinstruktur, des so genannten Synaptonemkomplexes. Wie eine Brücke hält der Komplex die Chromosomenpaare an ihrem Platz und ermöglicht den notwendigen genetischen Austausch, der für die korrekte Trennung der Chromosomen in Spermien und Eizellen unerlässlich ist. Ein wesentlicher Grund für die Unfruchtbarkeit sind Defekte in der Meiose. Um zu verstehen, wie sich die Chromosomen korrekt in die reproduktiven Zellen trennen, sind Forscher sehr daran interessiert, was unmittelbar davor passiert, wenn sich der Synaptonemkomplex zwischen ihnen bildet. In früheren Studien wurden zahlreiche Proteine untersucht, die den synaptonemalen Komplex bilden, wie sie miteinander interagieren, und es wurden verschiedene Mutationen ermittelt, die mit männlicher Unfruchtbarkeit in Verbindung stehen. Das Protein, das die Forscher in dieser Studie untersuchten, bildet die Gitter der sprichwörtlichen Brücke, die einen Abschnitt aufweist, der bei Menschen, Mäusen und den meisten anderen Wirbeltieren zu finden ist, was darauf hindeutet, dass er für den Zusammenbau entscheidend ist. Durch die Modellierung verschiedener Mutationen in einer potenziell entscheidenden Region des menschlichen Proteins konnte das Team vorhersagen, welche dieser Mutationen die Funktion des Proteins stören könnten.

Die Autoren verwendeten eine präzise Gen-Editierungstechnik, um Mutationen in einem Schlüsselprotein des Synaptonemalkomplexes in Mäusen zu erzeugen, was es den Forschern zum ersten Mal ermöglichte, die Funktion von Schlüsselregionen des Proteins in lebenden Tieren zu testen. Nur eine einzige Mutation, die aus den Modellierungsexperimenten vorhergesagt wurde, erwies sich als Ursache für die Unfruchtbarkeit der Mäuse. Mäuse werden seit langem als Modelle für menschliche Krankheiten verwendet. Aus den Modellierungsexperimenten mit menschlichen Proteinsequenzen und dem hohen Erhaltungsgrad dieser Proteinstruktur über alle Spezies hinweg geht hervor, dass das Molekül, das bei Mäusen Unfruchtbarkeit verursachte, beim Menschen wahrscheinlich genauso funktioniert.

Methode, um intakte Spermien zu finden

In einer Studie haben Forscher rund um Andrei Drabovich, Assistenzprofessor für Labormedizin und Pathologie an der University of Alberta und korrespondierender Autor der Molecular & Cellular Proteomics-Studie einen diagnostischen Test entwickelt, um funktionsfähige Spermien bei unfruchtbaren Männern zu identifizieren, der die Behandlung von männlicher Unfruchtbarkeit und die assistierte Reproduktionstechnologie verändern könnte.

Die häufigste Ursache für schwere männliche Unfruchtbarkeit ist die so genannte nicht-obstruktive Azoospermie (NOA), die dazu führt, dass im Ejakulat keine Spermien vorhanden sind, weil sich die Spermien oder Spermatozoen schlecht entwickeln. Obwohl sich die assistierte Reproduktionstechnologie in den letzten 50 Jahren exponentiell verbessert hat, kann die Extraktion von Spermien bei Männern mit NOA bis zu 10 Stunden dauern und die Erfolgsquote ist unterschiedlich. Deshalb wollten die Forscher eine nicht-invasive Methode entwickeln, um NOA zu diagnostizieren und herauszufinden, ob diese Männer intakte Spermien haben, die eine Eizelle befruchten könnten. Tests, die das Vorhandensein oder die Abwesenheit von intakten Spermien im Samen zeigen, können einen guten Hinweis auf die Gesamtzahl der Spermien im Patienten geben.

Drabovich untersuchte mit Massenspektrometrie das Sperma von Männern mit normaler Fruchtbarkeit sowie von unfruchtbaren Männern mit bioptisch bestätigter obstruktiver Azoospermie oder NOA. Nach der Analyse identifizierte sein Team zwei Proteine, AKAP4 und ASPX, die in intakten Spermien von Männern mit NOA zu finden sind. Mithilfe einer Methode namens bildgebende Durchflusszytometrie zeigten sie, dass ASPX im Kopf der Spermien zu finden ist, während sich AKAPA4 im Schwanz befindet. Bei der bildgebenden Durchflusszytometrie nimmt ein Gerät Bilder von einzelnen Zellen auf. Nach dem Durchlaufen dieser Proben helfen Computeralgorithmen den Forschern, die Millionen von Bildern von Zelltrümmern und unterentwickelten Spermien zu analysieren, um einige intakte Spermien zu identifizieren. Da die Rolle von AKAP4 und ASPX noch nicht vollständig geklärt ist, plant Drabovich zu untersuchen, wie sie zur Funktion der Spermien beitragen. Seine Arbeit könnte in Zukunft zur Entwicklung männlicher Verhütungsmitteln führen.